Guia completo parapeptídeos para perda de pesoem investigação experimental

Introdução: Porque é que os peptídeos são fundamentais para a investigação sobre a obesidade

A obesidade é uma doença complexa que envolve desregulações hormonais, neuroendócrinas e metabólicas que vão muito além de um simples desequilíbrio calórico. Os peptídeos — pequenas moléculas sinalizadoras naturalmente presentes no organismo — atuam precisamente nestas desregulações: regulação do apetite, metabolismo lipídico, gasto energético e sensibilidade à insulina.

A investigação sobre peptídeos para a perda de peso acelerou drasticamente desde 2020, impulsionada pelos sucessos clínicos da semaglutida e da tirzepatida, que demonstraram que reduções de peso superiores a 15% eram alcançáveis farmacologicamente. A retatrutida (superior a 20%) e as moléculas da próxima geração estão a alargar ainda mais estes limites.

Categoria 1 — Agonistas da incretina (GLP-1, GIP, Glucagon)

Esta é a família de alimentos mais eficaz e clinicamente comprovada para a redução do peso corporal.

Semaglutida — monoagonista do GLP-1

A semaglutida é um análogo nativo do GLP-1 com 94% de homologia, conjugado a uma cadeia diácida C18, o que lhe confere uma semi-vida de aproximadamente 7 dias (administração semanal). Reduz o apetite principalmente através dos receptores de GLP-1 no hipotálamo e atrasa o esvaziamento gástrico.

• Perda de peso média:-15,2%às 68 semanas (estudo STEP-1, 2021)
• Melhoria nos níveis de açúcar no sangue, lípidos e pressão arterial.
• Tolerância: náuseas e vómitos frequentes durante a fase de titulação.

Tirzepatida — Agonista duplo de GLP-1/GIP

A tirzepatida (LY3298176) é um agonista duplo do GLP-1/GIP desenvolvido pela Eli Lilly. A adição do agonista GIP potencia o efeito insulinotrópico e melhora a sensibilidade à insulina no tecido adiposo.

• Perda de peso:-22,5%numa dose de 15 mg durante 72 semanas (SURMOUNT-1)
• Redução da HbA1c superior à da insulina em estudos sobre diabetes tipo 2
• Aprovação da FDA (Zepbound) para a obesidade em 2023

Retatrutida — triplo agonista do GLP-1/GIP/Glucagon

A retatrutida (LY3437943) representa o que há de mais moderno na investigação atual. A adição do agonismo do glucagon aos dois recetores anteriormente referidos aumenta o gasto energético basal e a lipólise hepática — uma diferença mecanística fundamental.

• Perda de peso:-24,2%durante 48 semanas com 12 mg (fase 2, NEJM 2023)
• Redução da gordura hepática em -82% (RM-PDFF)
• Programa TRIUMPH Fase 3 em curso

→ Leia o guia completo sobre Retatrutide

Categoria 2 — Fragmentos da hormona de crescimento (GH)

AOD-9604 — Fragmento GH 176-191

O AOD-9604 (Advanced Obesity Drug) é um fragmento sintético dos aminoácidos 176-191 da hormona de crescimento humano (GH). Ao contrário do GH completo, não tem qualquer efeito sobre o crescimento ou os níveis de glicose no sangue, mas pensa-se que mantém as propriedades lipolíticas do GH.

O seu suposto mecanismo envolve a ativação dos recetores adrenérgicos beta-3 no tecido adiposo, estimulando a lipólise e inibindo a lipogénese.

• Estudos em modelos de ratos e ratinhos: redução significativa da massa gorda.
• Ensaios clínicos em humanos (fase 2a, 2004): resultados modestos e inconclusivos.
• Sem efeito sobre o IGF-1 ou a glicemia — perfil de segurança pré-clínico favorável.
• Utilizado em investigação para compreender as vias lipolíticas independentes da hormona de crescimento (GH).

Ipamorelin + CJC-1295 — Secretagogos de GH

A combinaçãoIpamorelin(agonista seletivo da grelina) +CJC-1295(Análogo do GHRH) estimula a secreção fisiológica da hormona de crescimento (GH) pela hipófise. O GH libertado promove a lipólise e a preservação da massa magra, principalmente durante a restrição calórica.

• Interesse particular na investigação sobre composição corporal (relação massa gorda/massa magra).
• Efeito na lipólise visceral > subcutânea, de acordo com alguns estudos.
• Não tem efeito hipoglicémico direto (ao contrário da insulina).

→ Leia o guia sobre CJC-1295 + Ipamorelin

Categoria 3 — Peptídeos de ação hipotalâmica

c-WORDs — Peptídeo mitocondrial

O MOTS-c é um peptídeo do genoma mitocondrial (12S rRNA), identificado em 2015. Estudos em ratos mostram que melhora a sensibilidade à insulina, reduz a obesidade induzida por uma dieta rica em gordura e aumenta a atividade física espontânea.

• Mecanismo: ativação da via AMPK no tecido muscular e adiposo.
• Redução da resistência à insulina em modelos de ratos diabéticos
• Até à data, poucos estudos em humanos foram realizados — um campo emergente.

Humanina — Peptídeo mitocondrial citoprotetor

A humanina é outro peptídeo mitocondrial que melhora a sensibilidade à insulina e reduz a apoptose nas ilhotas pancreáticas. Estudos pré-clínicos sugerem um papel na regulação da glicose e da massa gorda.

Categoria 4 — Peptídeos com ação metabólica indireta

BPC-157 — Proteção Gástrica e Metabolismo

O BPC-157 (Body Protection Compound-157), conhecido principalmente pelos seus efeitos na cicatrização de feridas e na proteção gástrica, apresenta também dados interessantes sobre o metabolismo lipídico e a regulação do eixo intestino-cérebro em alguns modelos pré-clínicos.

→ Leia o guia completo do BPC-157

Tesofensina — Inibidor triplo da recaptação

A tesofensina é um triplo inibidor da recaptação de serotonina, dopamina e norepinefrina que reduz a ingestão alimentar através de uma ação central. Observou-se uma perda de peso de -10% a -14% em ensaios de fase 2. É classificada como um peptídeo por convenção, embora seja tecnicamente uma molécula pequena.

Tabela comparativa geral

Características comuns dos péptidos estudados quanto ao peso

Independentemente dos seus mecanismos específicos, os péptidos mais eficazes para a redução do peso corporal, de acordo com a investigação, partilham várias características:

• Atuam em diversas vias em simultâneo (múltiplos alvos > alvo único)
• Preservam a massa magra melhor do que as abordagens baseadas apenas em calorias.
• Os seus efeitos secundários são principalmente gastrointestinais e dependem da dose.
• Uma longa duração de ação (meia-vida > 24 h) está associada a uma melhor eficácia.
• A eficiência é geralmentedose-dependentcom uma relação de plateau