Semaglutida vs Retatrutida vs TirzepatidaComparação científica dos peptídeos GLP-1
Três gerações de péptidos agonistas das incretinas, três níveis de eficácia, três mecanismos de diferenciação. Esta comparação detalhada analisa os dados clínicos e pré-clínicos de cada molécula para orientar a escolha dos protocolos de investigação.
A evolução dos agonistas do GLP-1: três gerações em 10 anos
A descoberta de que os análogos do GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon-1) podiam induzir uma perda de peso significativa transformou a investigação sobre a obesidade. Em menos de dez anos, surgiram três gerações de moléculas com níveis de eficácia progressivamente mais elevados:
- Geração 1:Semaglutida — Monoagonista do GLP-1 (perda de peso de aproximadamente 15%)
- Geração 2:Tirzepatida — agonista duplo do GLP-1/GIP (perda de peso de aproximadamente 22%)
- Geração 3:Retatrutida — triplo agonista do GLP-1/GIP/glucagon (aproximadamente 24% em 48 semanas)
Perfis de ligação e seletividade do recetor
| Receptor | Semaglutida | Tirzepatida | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| GPL-1R | ++++ (alta afinidade) | +++ (alta afinidade) | ++++ (alta afinidade) |
| GIPR | - (nenhum) | ++++ (alta afinidade) | +++ (afinidade moderada) |
| GCGR (glucagon) | - (nenhum) | - (nenhum) | +++ (afinidade moderada) |
| Meia-vida | ~7 dias | ~5 dias | ~6 dias |
| Administração | Semanalmente | Semanalmente | Semanalmente |
Semaglutida em detalhe
Estrutura e mecanismo
A semaglutida é um análogo humano do GLP-1 (7-37) com uma substituição de Ala→Aib na posição 8 (resistência à DPP-4) e uma cadeia diácida C18 ligada através de um espaçador à lisina 26. A sua afinidade pelo receptor GLP-1R é comparável à do GLP-1 nativo.
Principais mecanismos:
- Redução do apetite via hipotálamo (via GLP-1R)
- Retardamento do esvaziamento gástrico (saciedade prolongada)
- Estímulo da secreção de insulina dependente da glicose
- Inibição da secreção de glucagon pós-prandial
Dados clínicos principais
| Estudar | População | Duração | Perda de peso |
|---|---|---|---|
| PASSO 1 | Obesidade sem diabetes tipo 2 | 68 semanas | -15,2% |
| PASSO 2 | Obesidade + DM2 | 68 semanas | -9,6% |
| PASSO-4 | Continuação após 20 semanas. | +48 semanas | -7,9% adicional |
| SELECIONAR | Obesidade + CV elevado | ~3 anos | -10,2% · -20% MACE |
Tirzepatida em pormenor
A dupla ação do GLP-1 + GIP
A tirzepatida é um peptídeo de 39 aminoácidos concebido como um agonista equilibrado do GLP-1/GIP com uma arquitetura de braço duplo que permite a ativação simultânea de ambos os recetores. O seu design baseia-se na sequência de GIP com modificações que conferem atividade ao recetor de GLP-1.
A adição de GIPR ao GLP-1R gera sinergia em:
- Sensibilidade à insulina no tecido adiposo e muscular
- A redução dos níveis de glucagon pós-prandial
- Melhoria na função das células beta pancreáticas
- A redução da lipogénese de novo nos adipócitos
Dados clínicos principais
| Estudar | População | Duração | Perda de peso |
|---|---|---|---|
| SURMOUNT-1 | Obesidade sem diabetes tipo 2 (5 mg) | 72 semanas | -15,0% |
| SURMOUNT-1 | Obesidade sem diabetes tipo 2 (10 mg) | 72 semanas | -19,5% |
| SURMOUNT-1 | Obesidade sem DM2 (15 mg) | 72 semanas | -22,5% |
| SURPASS-2 | Diabetes tipo 2 versus Semaglutida | 40 semanas | Superior Tirze em todas as doses |
Retatrutida em detalhe
A tripla ação: o glucagon como principal diferencial.
A retatrutida baseia-se num equilíbrio delicado de três atividades agonistas. O componente glucagon foi concebido para ser suficientemente potente para ativar a termogénese e a lipólise hepática, mas também suficientemente equilibrado pelas ações do GLP-1 e do GIP para evitar a hiperglicemia induzida pelo glucagon.
Os efeitos únicos proporcionados pelo componente GCGR:
- Aumento do gasto energético basal(+5-8% em estudos) — ausente em estudos com semaglutida e tirzepatida
- Lipólise hepática direta → redução da esteatose hepática (-82% vs -34% placebo)
- Promover a cetogénese ligeira (utilizando ácidos gordos como substrato)
- Potencial terapêutico adicional em DHGNA/EHNA
A semaglutida e a tirzepatida reduzem o peso principalmente através da diminuição da ingestão de calorias (reduzindo o apetite). A retatrutida, por sua vez, aumenta o gasto energético através da ativação do recetor de glicocorticóides (GCGR), o que significa que "queima" mais calorias para além de reduzir a ingestão de alimentos. Esta dupla ação no equilíbrio energético (ingestão E gasto) é teoricamente mais robusta a longo prazo.
Comparação de composições corporais
Para além do peso total, a composição corporal (relação massa gorda/massa magra) é um indicador mais relevante. Os dados disponíveis sugerem:
| Contexto | Semaglutida | Tirzepatida | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Perda total de massa gorda | Alto | Muito alto | Muito alto |
| Perda de massa magra (músculo) | aproximadamente 30-35% do peso perdido | ~25-30% | ~25% (estimado) |
| Redução da gordura visceral | Alto | Muito alto | Muito alto |
| Redução da gordura no fígado | Moderado (~40%) | Elevado (aproximadamente 55%) | Muito elevado (~82%) |
| gasto energético basal | Ligeiramente modificado | Ligeiramente modificado | Aumento (+5-8%) |
Perfil de tolerância comparativo
Todas as três moléculas partilham um perfil de efeitos secundários da classe GLP-1, dominado por sintomas gastrointestinais:
| Efeito colateral | Semaglutida | Tirzepatida | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Náusea | 40-50% | 35-45% | 40-60% |
| Vômito | 15-25% | 10-20% | 15-30% |
| Diarréia | 20-30% | 20-30% | 20-35% |
| Taquicardia | Leve | Leve | Moderado (GCG) |
| Pare para o EI | ~5% | ~4% | ~7% (dose máxima) |
Qual a molécula para que protocolo de investigação?
Semaglutida — Para:
- Estudo de referência (gold standard estabelecido)
- Modelos cardiovasculares (dados SELECT)
- Efeitos puros do GLP-1, sem GIP ou glucagon.
- Protocolos que exigem a melhor documentação clínica
- Comparações com uma linha de base bem estabelecida.
Tirzepatida — Para:
- Estudo da sinergia do GLP-1/GIP
- Modelos de diabetes tipo 2 (dados SURPASS)
- Composição corporal e sensibilidade à insulina
- Comparações ativo vs. ativo (Tirze vs. Sema)
Estudo da tripla acção das incretinas, exploração dos mecanismos do glucagon na obesidade, investigação sobre a esteatose hepática não alcoólica (EHNA) e esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), modelos de gasto energético, estudos comparativos de última geração, efeitos na composição corporal (gordura visceral/hepática). A molécula mais relevante para a investigação de ponta.
Os três peptídeos disponíveis na MyPeptide
A semaglutida, a tirzepatida e a retatrutida estão disponíveis para investigação na MyPeptide, com uma pureza certificada por HPLC de 99% ou superior e um certificado de análise da Janoshik. Envio para a UE em 48 a 72 horas.
Fontes: Jastreboff 2023 NEJM (Retatrutida) · Wilding 2021 NEJM (Semaglutida) · Jastreboff 2022 NEJM (Tirzepatida)
📦 Comprar Retatrutide com pureza certificada ≥99% por HPLC.
Fontes científicas
Para comparar com outras moléculas de GLP-1, veja a nossa comparação entre a Retatrutida, a Tirzepatida e a Semaglutida.