Tesamorelin: l'analogo del GHRH approvato contro il grasso viscerale
Tesamorelin è un analogo sintetico del GHRH (ormone di rilascio dell'ormone della crescita) con un'emivita prolungata, approvato dalla FDA con il nome di Egrifta per la lipoatrofia viscerale. Il suo preciso meccanismo d'azione sull'asse GH/IGF-1 e i suoi solidi dati clinici lo rendono un composto di riferimento per la ricerca sul metabolismo del tessuto adiposo viscerale.
L'asse GHRH e la secrezione di GH
La tesamorelin appartiene alla famiglia degli analoghi del GHRH, come il CJC-1295. Per comprenderne lo specifico interesse, ricordiamo l'architettura dell'asse somatotropico:
- L'ipotalamo pulsa ilGHRH(29–44 aminoacidi) all'ipofisi anteriore ogni 3-5 ore
- Le cellule somatotrope dell'ipofisi rispondono rilasciando ilGH (somatotropina)nel traffico
- L'ormone della crescita (GH) stimola la sintesi epatica dell'ormone della crescita.IGF-1, il principale mediatore degli effetti metabolici e anabolici
- Feedback negativo tramite ilsomatostatinalimita l'ampiezza degli impulsi
Il GHRH nativo ha un'emivita plasmatica estremamente breve (< 7 minuti) a causa della rapida scissione da parte della dipeptidil peptidasi IV (DPP-IV) nella posizione Tyr¹-Ala². Il tesamorelin contiene una modificatrans-3-esadecenoicoall'estremità N-terminale che protegge questo sito di clivaggio mantenendo al contempo la piena attività agonista del recettore GHRH-R.
Tesamorelin = GHRH(1-44) modificato con un acidotrans-3-esadecenoicoall'estremità N-terminale. Peso molecolare: 5135 Da. Formula: C₂₂₁H₃₅₄N₇₂O₆₆S. Emivita plasmatica: ~26 minuti (contro < 7 minuti per il GHRH nativo).
Meccanismo d'azione: GH pulsatile e lipolisi
Attivazione fisiologica
A differenza degli analoghi ad azione molto prolungata (CJC-1295 con DAC, emivita 6-8 giorni), Tesamorelin mantiene un profilo di secrezione di GHpulsatile fisiologicoAmplifica l'ampiezza dei picchi di GH esistenti anziché causare un aumento tonico continuo. Questa distinzione è importante perché la pulsatilità preserva la sensibilità dei recettori del GH e previene la desensibilizzazione.
Dall'ormone della crescita alla lipolisi viscerale
L'ormone della crescita (GH), stimolato dalla Tesamorelin, agisce direttamente sugli adipociti tramite i propri recettori (GHR), attivando la lipasi ormone-sensibile (HSL) e inibendo la lipoproteina lipasi (LPL). Il grasso viscerale (depositi intra-addominali profondi) esprime un maggior numero di recettori per il GH ed è quindi più concentrato in quella zona.più sensibile alla lipolisi indotta dall'ormone della crescitarispetto al grasso sottocutaneo, il che spiega l'efficacia selettiva della tesamorelin su questo compartimento.
Il grasso viscerale è metabolicamente più attivo e più riccamente vascolarizzato. Esprime un numero maggiore di recettori GHR e GR (glucocorticoidi) rispetto al grasso sottocutaneo. I suoi acidi grassi liberi drenano direttamente al fegato attraverso la vena porta, rappresentando un importante fattore di rischio per l'insulino-resistenza e le malattie cardiovascolari.
Dati clinici: studi cardine
Premesse: lipoatrofia in corso di trattamento HAART
I dati clinici più solidi riguardano i pazienti sieropositivi in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART), che spesso sviluppano accumulo di grasso viscerale (lipoipertrofia centrale). Due studi randomizzati di fase 3 hanno portato all'approvazione da parte della FDA nel 2010.
| Studio | Progetto | N | Durata | Risultato principale |
|---|---|---|---|---|
| Falutz e altri 2007 | Studio clinico randomizzato di fase 3 rispetto al placebo. | 412 | 26 settimane | Riduzione del grasso viscerale:-15,2%vs +5,1% placebo (p<0,001) |
| Falutz e altri 2010 | Studio clinico randomizzato di fase 3, estensione di 52 settimane. | 273 | 52 settimane | Mantenimento dell'effetto: -17,8% di grasso viscerale a 52 settimane |
| Longueville e altri 2014 | Osservazionale, post-marketing | 189 | 52 settimane | Miglioramento del profilo lipidico e della qualità della vita (SF-36 trunk) |
| Stanley e altri 2012 | adulti obesi non affetti da HIV, RCT | 61 | 26 settimane | Riduzione del grasso viscerale: −15,6 cm² (DXA), miglioramento dei trigliceridi e della sensibilità all'insulina. |
Effetti misurati al di là del grasso viscerale
Gli studi clinici riportano effetti collaterali favorevoli coerenti con l'aumento di GH/IGF-1:
- Profilo lipidico: riduzione dei trigliceridi sierici in diverse coorti
- marcatori infiammatori: tendenza alla riduzione di CRP e IL-6 (correlata alla perdita di VAT)
- IGF-1: aumento riproducibile del 70-120% rispetto al valore basale con dosi di 2-4 mg/giorno
- Composizione corporea: mantenimento o leggero aumento della massa magra
Come tutti gli stimolanti dell'ormone della crescita (GH), il tesamorelin può indurre un moderato aumento della glicemia a digiuno e ridurre la sensibilità all'insulina in alcuni individui (effetto anti-insulina del GH). Gli studi hanno osservato la comparsa di diabete de novo in circa il 3-4% dei pazienti rispetto a circa l'1% nel gruppo placebo. Il monitoraggio glicemico è raccomandato nei protocolli di ricerca a lungo termine.
Tesamorelin rispetto ad altri analoghi del GHRH
| Collocamento | Tesamorelin | CJC-1295 senza DAC | CJC-1295 con DAC | Sermorelina |
|---|---|---|---|---|
| Metà vita | ~26 minuti | ~30 minuti | 6–8 giorni | ~10–12 minuti |
| Profilo GH | Pulsatile amplificato | Pulsatile amplificato | Elevazione prolungata | Impulso breve |
| Approvazione della FDA | ✓ (Egrifta) | NO | NO | Ritirato nel 2008 |
| Dati umani | Solidi di fase 3 | Limitato | Limitato | Fase storica 2 |
| Obiettivo primario | grasso viscerale | Composizione aziendale/GH. | GH ha supportato | Lieve carenza di GH |
| Sequenza | GHRH modificato(1-44) | GHRH modificato(1-29) | GHRH(1-29)+DAC | GHRH(1-29) |
Impatto sull'asse IGF-1
L'IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile 1) è il principale effettore periferico dell'ormone della crescita (GH). La tesamorelin induce un aumento dose-dipendente dell'IGF-1 sierico, che rappresenta un biomarcatore indiretto dell'attività stimolata del GH. Negli studi clinici, i pazienti trattati con 2 mg/die hanno raggiunto livelli di IGF-1 paragonabili al limite superiore della norma per la loro età, senza superare i valori patologici associati all'acromegalia.
emivita plasmatica
Riduzione del grasso viscerale (26-52 settimane)
Aumento dei livelli sierici di IGF-1
Peso molecolare
Protocolli di ricerca
Dosaggio osservato negli studi
Il protocollo approvato dalla FDA per la lipoatrofia da HIV è2 mg tramite iniezione sottocutanea una volta al giorno, a livello addominale, la sera prima di coricarsi (in coincidenza con il picco fisiologico notturno dell'ormone della crescita). Alcuni protocolli di ricerca utilizzano dosi frazionate (1 mg due volte al giorno) per mantenere una copertura più costante del recettore GHRH-R preservandone la pulsatilità.
Ricostruzione
Tesamorelin è disponibile in forma liofilizzata e deve essere ricostituito con acqua batteriostatica (acqua BAC con alcol benzilico allo 0,9%). Per un flaconcino da 2 mg ricostituito in 2 mL di acqua BAC, la concentrazione è di 1 mg/mL. Vedi il nostroguida alla ricostruzioneper il protocollo dettagliato.
Stabilità dopo la ricostituzione
Il prodotto ricostituito deve essere conservato tra 2 e 8 °C (in frigorifero) e utilizzato entro 21 giorni. Evitare di congelare la soluzione ricostituita. Il flaconcino liofilizzato non ricostituito può essere conservato a temperatura ambiente inferiore a 25 °C o in frigorifero, al riparo dalla luce.
Profilo di sicurezza
Negli studi di fase 3, il profilo di tollerabilità di Tesamorelin è stato considerato accettabile. Gli eventi avversi più frequenti (>5%) includevano reazioni nel sito di iniezione (eritema, prurito, dolore lieve), ritenzione idrica transitoria e artralgia e mialgia lievi. Questi effetti sono coerenti con quelli osservati con basse dosi di GH esogeno e tendono a risolversi dopo le prime settimane.
Una preoccupazione teorica relativa agli stimolatori dell'asse GH/IGF-1 riguarda la potenziale stimolazione della proliferazione cellulare. Studi di follow-up a 52 settimane con tesamorelin non hanno mostrato un aumento dell'incidenza di neoplasie. Tuttavia, come per tutti gli stimolatori dell'asse GH, il suo utilizzo in presenza di tumore attivo o predisposizione oncologica è sconsigliato nei protocolli di ricerca.
Specifiche tecniche
| Collocamento | Valore |
|---|---|
| Sequenza | Trans-3-esadecenoil-Tyr-Ala-Asp-Ala-Ile-Phe-Thr-Asn-Ser-Tyr-Arg-Lys-Val-Leu-Gly-Gln-Leu-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Leu-Gln-Asp-Ile-Met-Ser-Arg-Gln-Gln-Gly-Glu-Ser-Asn-Gln-Glu-Arg-Gly-Ala-Arg-Ala-Arg-Leu-NH₂ |
| Peso molecolare | 5.135,77 Da |
| Formula | C₂₂₁H₃₅₄N₇₂O₆₆S |
| emivita plasmatica | ~26 minuti |
| Solvente di ricostituzione | Acqua batteriostatica (acqua BAC) |
| Stabilità ripristinata | 21 giorni / 2–8°C |
| Numero CAS | 218949-48-9 |
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📚 Riferimento scientifico:
Falutz J et al.Effetti metabolici di un fattore di rilascio dell'ormone della crescita in pazienti affetti da HIV. N Engl J Med. 2007.
PubMed PMID:18079027 →