RetatrutidDas dreifach agonistische Peptid, das die Adipositasforschung revolutioniert
Retatrutid (LY3437943) ist der erste Dreifach-GLP-1/GIP/Glukagon-Agonist, der in einer klinischen Phase-3-Studie untersucht wurde. Mit einer Gewichtsreduktion von bis zu 24 % in Phase-2-Studien übertrifft es hinsichtlich seiner Wirksamkeit alle bisher in der Adipositasforschung bekannten Substanzen.
Was ist Retatrutid?
Le Retatrutid(Bezeichnung INN, Entwicklungscode LY3437943) ist ein von Eli Lilly entwickeltes Molekül, das zur neuen Klasse vonMulti-Rezeptor-Inkretin-AgonistenIm Gegensatz zu Semaglutid (GLP-1-Monoagonist) oder Tirzepatid (GLP-1/GIP-Dualagonist) wirkt Retatrutid gleichzeitigdrei verschiedene Rezeptoren :
- GLP-1 Empfänger(Glucagon-ähnliches Peptid-1) – Regulierung des Appetits, Verlangsamung der Magenentleerung, Stimulation der Insulinwirkung
- GIP-Empfänger(Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid) – Verstärkung der insulinotropen Wirkung, Senkung des postprandialen Glukagonspiegels
- Glucagon-Rezeptor— erhöhter Energieverbrauch, gesteigerte hepatische Lipolyse, reduzierte De-novo-Lipogenese
Das ist esdreifache gleichzeitige WirkungDies unterscheidet Retatrutid grundlegend und erklärt seine überlegene Wirksamkeit hinsichtlich der Fettmasse im Vergleich zu früheren Generationen von GLP-1-Peptiden.
Retatrutid ist ein Peptid aus 39 Aminosäuren, das über einen Spacer an eine C18-Fettsäurekette konjugiert ist, wodurch es eine verlängerte Halbwertszeit von etwa 6 Tagen aufweist (was eine wöchentliche Verabreichung im Rahmen eines klinischen Protokolls ermöglicht). Seine Molekülmasse beträgt etwa 4.720 Da.
Wirkungsmechanismus: Wie Retatrutid das Gewicht beeinflusst
Wirkung auf den GLP-1-Rezeptor – Appetitkontrolle
Die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors (GLP-1R) im Hypothalamus und im Nucleus tractus solitarii induziert eineReduzierung der Nahrungsaufnahmeüber mehrere Kanäle:
- Reduzierung des zirkulierenden Ghrelins (des Hungerhormons)
- Erhöhte Sättigungssignale (Peptid YY, CCK)
- Verlangsamung der Magenentleerung (verstärktes Gefühl eines verlängerten Sättigungsgefühls)
- Aktivierung von POMC/CART-Neuronen und Hemmung von NPY/AgRP-Neuronen im Hypothalamus
Wirkung auf den GIP-Rezeptor – metabolische Potenzierung
GIP (früher bekannt als „gastrisches Hemmhormon“) spielt eine komplexe Rolle im Lipid- und Glukosestoffwechsel. Aktivierung des GIP-Rezeptors (GIPR) durch Retatrutid:
- Verstärkt die glukoseabhängige insulinotrope Wirkung (Insulinsensibilisator)
- Verringert die Insulinresistenz im Fettgewebe
- Moduliert die Lipogenese in Adipozyten
- Verbessert den Knochenstoffwechsel (Effekt in Studien beobachtet)
Wirkung auf den Glucagonrezeptor – das differenzierende neue Merkmal
Hierin unterscheidet sich Retatrutid grundlegend von Tirzepatid. Aktivierung des Glucagon-Rezeptors (GCGR):
- Erhöhen Sie dieGrundumsatz(Leberthermogenese und Fettgewebe)
- Stimuliert diehepatische Lipolyse— Mobilisierung von in der Leber gespeicherten Fetten (NAFLD/NASH)
- Reduziert die De-novo-Lipogenese in der Leber
- Fördert dieleichte Ketogenesebevorzugte Nutzung von Fettsäuren als Energiesubstrat
Diese Glucagon-Komponente erklärt, warum Retatrutide in Studien neben dem allgemeinen Fettmasseverlust auch eine besonders ausgeprägte Reduktion des Leberfetts zeigt.
Ergebnisse klinischer Studien
Phase 2 – Ergebnisse veröffentlicht (NEJM 2023)
Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie wurde in der Zeitschrift veröffentlicht.New England Journal of MedicineIm Jahr 2023 wurden 338 Erwachsene mit Adipositas (BMI ≥ 30) über einen Zeitraum von 48 Wochen eingeschlossen.
| Dosis getestet | Durchschnittlicher Gewichtsverlust | Prozentsatz der Teilnehmer mit einem Verlust von ≥ 15 % | % der Teilnehmer mit einem Verlust von ≥ 20 % |
|---|---|---|---|
| Placebo | -2,1% | 1% | 0% |
| Retatrutid 1 mg | -7,2% | 18% | 6% |
| Retatrutid 4 mg | -17,5% | 53% | 32% |
| Retatrutid 8 mg | -22,8% | 73% | 50% |
| Retatrutid 12 mg | -24,2% | 83% | 62% |
Zum Vergleich: Semaglutid 2,4 mg (Wegovy) erreichte in der STEP-1-Studie nach 68 Wochen eine Reduktion von -15 %, und Tirzepatid 15 mg (Mounjaro) erreichte in der SURMOUNT-1-Studie nach 72 Wochen eine Reduktion von -22,5 %. Retatrutid 12 mg erreichte bereits nach 48 Wochen eine Reduktion von -24,2 %.
Nebenwirkungen, die in Phase 2 beobachtet wurden
Das Nebenwirkungsprofil entspricht dem der GLP-1-Agonistenklasse:
- Brechreiz:40-60 % (dosisabhängig, in der Regel vorübergehend während der Titrationsphase)
- Erbrechen: 15-30%
- Durchfall: 20-35%
- Verstopfung : 15-25%
- Leichte Tachykardie:wurde bei hohen Dosen beobachtet (Glukagonkomponente)
- Abbruch aufgrund von Nebenwirkungen: ~7 % der Teilnehmer (12-mg-Dosis)
Phase 3 — laufend (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3)
Eli Lilly startete 2024 das TRIUMPH-Programm für Phase-3-Studien mit Retatrutid bei Adipositas, das drei große Studien umfasst:
- TRIUMPH-1:Adipositas ohne Komorbidität (n ≈ 2000, 72 Wochen)
- TRIUMPH-2:Adipositas + Typ-2-Diabetes (n ≈ 1500)
- TRIUMPH-3:Adipositas + hohes kardiovaskuläres Risiko (MACE)
Retatrutid vs. Semaglutid vs. Tirzepatid – Vergleichstabelle
| Kriterien | Semaglutid | Tirzepatide | Retatrutid |
|---|---|---|---|
| Mechanismus | GLP-1-Monoagonist | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + GCG |
| Maximaler Gewichtsverlust (Studien) | ~15% (68 Wochen) | ~22,5 % (72 Wochen) | ~24,2 % (48 Wochen) |
| Leberfettreduktion | Mäßig | Hoch | Sehr hoch |
| Grundumsatz | Leicht modifiziert | Leicht modifiziert | Augmented (GCG) |
| Entwicklungsstadium | Vermarktet | Vermarktet | Phase 3 |
| Verfügbarkeitssuche | Verfügbar | Verfügbar | Verfügbar |
| Halbwertszeit | ~7 Tage | ca. 5 Tage | ca. 6 Tage |
Die Rolle des Glucagonrezeptors beim Fettabbau
Die glukagonerge Komponente ist das Schlüsselelement, das Retatrutid auszeichnet und das besondere wissenschaftliche Interesse an diesem Molekül in Forschungsprotokollen zur Körperzusammensetzung rechtfertigt.
Früher befürchteten Forscher, dass die Aktivierung des Glucagonrezeptors zu problematischer Hyperglykämie führen würde. Eli Lilly löste dieses Problem durch ein ausgewogenes Verhältnis der jeweiligen Wirkungen: Eine starke GLP-1/GIP-Aktivierung stimuliert die Insulinausschüttung ausreichend, um dem hyperglykämischen Effekt von Glucagon entgegenzuwirken, während gleichzeitig die metabolischen Vorteile (Thermogenese, Lipolyse) der GCGR-Aktivierung erhalten bleiben.
Daten aus Phase 2 zeigen, dass Retatrutid bevorzugt dieviszerale Fettmasse(das metabolisch am stärksten schädliche Fettgewebe) und das Leberfettgewebe, während im Vergleich zu Semaglutid allein mehr fettfreie Masse erhalten bleibt. Nachfolgestudien mit DEXA laufen im Rahmen des TRIUMPH-Programms.
Retatrutid und NASH/NAFLD: ein zusätzlicher Nutzen
Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) sind wichtige Begleiterkrankungen von Adipositas. Daten aus Phase 2 zeigen eine Reduktion des Leberfettgehalts von-82%mit Retatrutid 12 mg vs -34% mit Placebo, gemessen mittels MRI-PDFF.
Eli Lilly führt außerdem spezifische Studien mit Retatrutid bei NASH durch, wobei die Glucagon-Komponente (direkte hepatische Lipolyse) einen spezifischen mechanistischen Vorteil darstellt.
Anwendungen in der präklinischen Forschung
Retatrutid wird im Rahmen von Laborforschungsprojekten untersucht:
- La experimentelle Modellierung von Fettleibigkeitund deren metabolischen Begleiterkrankungen
- Das Studium vonIncretin-Signalwege(GLP-1R, GIPR, GCGR) und ihre synergistischen Interaktionen
- Forschung zum ThemaDarmmikrobiotaund seine Wechselwirkung mit GLP-1-Agonisten
- Die Untersuchung vonneuroendokrine Effekteauf Belohnungsschaltkreisen für Nahrung
- Die Modelle vonLeberverfettungund metabolische Entzündung
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Wichtige Punkte, die Sie sich merken sollten
- Retatrutid ist ein dreifacher GLP-1/GIP/Glukagon-Agonist – das erste Molekül seiner Klasse in Phase 3.
- Durchschnittlicher Gewichtsverlust von-24,2%über 48 Wochen mit einer Dosis von 12 mg (Phase 2)
- Die Glucagonkomponente erhöht den basalen Energieverbrauch und die hepatische Lipolyse – ein Mechanismus, der bei Semaglutid und Tirzepatid fehlt.
- Verträglichkeitsprofil ähnlich der GLP-1-Klasse (Übelkeit hauptsächlich während der Titrationsphase)
- Von besonderem Interesse für die NAFLD/NASH-Forschung aufgrund der kombinierten leberschützenden Wirkung
- Phase 3 (TRIUMPH-Programm) läuft seit 2024
Wissenschaftliche Quellen: Jastreboff et al., NEJM 2023 – Retatrutid Phase 2 · NCT04881760 — Klinische Studie der Phase 3
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Wissenschaftliche Quellen
- Dreifacher Hormonrezeptoragonist Retatrutid zur Behandlung von Adipositas – eine Phase-2-Studie – Jastreboff AM et al. (2023)
- Retatrutid verbessert die Steatohepatitis in murinen MASH-Modellen — Briand F et al. (2026)
- Dreifach-Agonisten-Peptide — mechanistischer Überblick — Ganamurali N et al. (2026)
- Retatrutid Phase 3b — Gewichtserhaltung (TRIUMPH-1) — ClinicalTrials.gov (2024)
Zum Vergleich mit anderen GLP-1-Molekülen siehe unsereVergleich von Retatrutid, Tirzepatid und Semaglutid.