RetatrutidaEl péptido agonista triple que está revolucionando la investigación sobre la obesidad.
Retatrutida (LY3437943) es el primer agonista triple de GLP-1/GIP/glucagón que se encuentra en un ensayo clínico de fase 3. Con una reducción del peso corporal que alcanza el 24 % en los estudios de fase 2, supera en eficacia a todas las moléculas conocidas hasta la fecha en la investigación sobre la obesidad.
¿Qué es Retatrutida?
Le Retatrutida(designación INN, código de desarrollo LY3437943) es una molécula desarrollada por Eli Lilly que pertenece a la nueva clase deagonistas de incretinas multirreceptoresA diferencia de la semaglutida (monoagonista del GLP-1) o la tirzepatida (agonista dual del GLP-1/GIP), la retatrutida actúa simultáneamente.tres receptores distintos :
- Receptor de GLP-1(Péptido similar al glucagón-1) — regulación del apetito, retraso del vaciamiento gástrico, estimulación de la insulina
- Receptor GIP(Polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa) — potenciación del efecto insulinotrópico, reducción de los niveles de glucagón posprandial.
- receptor de glucagón— aumento del gasto energético, aumento de la lipólisis hepática, reducción de la lipogénesis de novo
Es estotriple acción simultánealo cual distingue fundamentalmente a Retatrutida y explica su eficacia superior en la reducción de la masa grasa en comparación con las generaciones anteriores de péptidos GLP-1.
Retatrutida es un péptido de 39 aminoácidos conjugado a una cadena de ácido graso C18 mediante un espaciador, lo que le confiere una vida media prolongada de aproximadamente 6 días (lo que permite su administración semanal en un protocolo clínico). Su masa molecular es de aproximadamente 4720 Da.
Mecanismo de acción: cómo afecta Retatrutida al peso
Acción sobre el receptor GLP-1: control del apetito
La activación del receptor GLP-1 (GLP-1R) en el hipotálamo y el núcleo del tracto solitario induce unareducción en la ingesta de alimentosa través de varios canales:
- Reducción de la grelina circulante (la hormona del hambre)
- Aumento de las señales de saciedad (péptido YY, CCK)
- Retraso del vaciamiento gástrico (aumento de la sensación de saciedad prolongada)
- Activación de las neuronas POMC/CART e inhibición de las neuronas NPY/AgRP en el hipotálamo.
Acción sobre el receptor GIP: potenciación metabólica
El GIP (anteriormente conocido como "hormona inhibidora gástrica") desempeña un papel complejo en el metabolismo de los lípidos y la glucosa. Activación del receptor de GIP (GIPR) por Retatrutida:
- Potencia el efecto insulinotrópico dependiente de la glucosa (sensibilizador de la insulina).
- Reduce la resistencia a la insulina en el tejido adiposo.
- Modula la lipogénesis en los adipocitos.
- Mejora el metabolismo óseo (efecto observado en investigaciones).
Acción sobre el receptor del glucagón: la novedad diferenciadora
Aquí es donde Retatrutida difiere radicalmente de Tirzepatida. Activación del receptor de glucagón (GCGR):
- Aumentar elgasto energético basal(termogénesis hepática y tejido adiposo)
- Estimula lalipólisis hepática— movilización de las grasas almacenadas en el hígado (EHGNA/EHNA)
- Reduce la lipogénesis de novo en el hígado.
- Promueve elcetogénesis suaveuso preferencial de ácidos grasos como sustrato energético
Este componente de glucagón explica por qué Retatrutida muestra una reducción particularmente marcada de la grasa hepática en los estudios, además de la pérdida de masa grasa general.
Resultados de los ensayos clínicos
Fase 2: Resultados publicados (NEJM 2023)
El estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de fase 2, publicado en elRevista de Medicina de Nueva InglaterraEn 2023, se incluyeron 338 adultos con obesidad (IMC ≥ 30) durante un período de 48 semanas.
| Dosis probada | Pérdida de peso promedio | % de participantes con una pérdida ≥ 15% | % de participantes con una pérdida ≥ 20% |
|---|---|---|---|
| Placebo | -2,1% | 1% | 0% |
| Retatrutida 1 mg | -7,2% | 18% | 6% |
| Retatrutida 4 mg | -17,5% | 53% | 32% |
| Retatrutida 8 mg | -22,8% | 73% | 50% |
| Retatrutida 12 mg | -24,2% | 83% | 62% |
En comparación, en el estudio STEP-1, la semaglutida 2,4 mg (Wegovy) logró una reducción del 15 % en 68 semanas, y en el estudio SURMOUNT-1, la tirzepatida 15 mg (Mounjaro) logró una reducción del 22,5 % en 72 semanas. La retatrutida 12 mg logró una reducción del 24,2 % en tan solo 48 semanas.
Efectos secundarios observados en la fase 2
El perfil de efectos adversos es consistente con la clase de agonistas del GLP-1:
- Náuseas:40-60% (dependiente de la dosis, generalmente transitorio durante la fase de titulación)
- Vómitos: 15-30%
- Diarrea : 20-35%
- Constipación : 15-25%
- Taquicardia leve:observado con dosis altas (componente de glucagón)
- Interrupción del tratamiento debido a efectos adversos: ~7% de los participantes (dosis de 12 mg)
Fase 3 — en curso (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3)
Eli Lilly puso en marcha el programa TRIUMPH en 2024 para estudios de fase 3 de Retatrutida en obesidad, con tres ensayos principales:
- TRIUNFO-1:Obesidad sin comorbilidad (n ≈ 2000, 72 semanas)
- TRIUNFO-2:obesidad + diabetes tipo 2 (n ≈ 1500)
- TRIUNFO-3:obesidad + alto riesgo cardiovascular (MACE)
Retatrutida vs. Semaglutida vs. Tirzepatida: Tabla comparativa
| Criterios | Semaglutida | tirzepatida | Retatrutida |
|---|---|---|---|
| Mecanismo | monoagonista del GLP-1 | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + GCG |
| Pérdida de peso máxima (ensayos) | ~15% (68 semanas) | ~22,5% (72 semanas) | ~24,2% (48 semanas) |
| Reducción de la grasa hepática | Moderado | Alto | Muy alto |
| Gasto energético basal | Ligeramente modificado | Ligeramente modificado | Aumentado (GCG) |
| Etapa de desarrollo | Comercializado | Comercializado | Fase 3 |
| Búsqueda de disponibilidad | Disponible | Disponible | Disponible |
| Vida media | ~7 días | ~5 días | ~6 días |
El papel del receptor de glucagón en la pérdida de grasa
El componente glucagonérgico es el elemento clave que diferencia a Retatrutida y justifica el particular interés científico en esta molécula en los protocolos de investigación sobre composición corporal.
Históricamente, los investigadores temían que la activación del receptor de glucagón indujera una hiperglucemia problemática. Eli Lilly resolvió esta controversia equilibrando las actividades relativas: una fuerte activación de GLP-1/GIP estimula suficientemente la secreción de insulina para contrarrestar el efecto hiperglucémico del glucagón, al tiempo que preserva los beneficios metabólicos (termogénesis, lipólisis) de la activación del GCGR.
Los datos de la fase 2 muestran que Retatrutide reduce preferentemente lamasa de grasa visceral(el tejido adiposo que causa mayor daño metabólico) y el tejido adiposo hepático, preservando al mismo tiempo una mayor masa muscular magra en comparación con la semaglutida sola. Se están realizando estudios de seguimiento con DEXA en el programa TRIUMPH.
Retatrutida y EHNA/EHGNA: un beneficio adicional
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA) y la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) son comorbilidades importantes de la obesidad. Los datos de la fase 2 muestran una reducción en el contenido de grasa hepática de-82%con Retatrutida 12 mg frente a -34% con placebo, medido mediante resonancia magnética-PDFF.
Eli Lilly también está llevando a cabo ensayos específicos de Retatrutida en la EHNA, donde el componente de glucagón (lipólisis hepática directa) representa una ventaja mecanicista específica.
Aplicaciones en la investigación preclínica
En un entorno de investigación de laboratorio, se está estudiando Retatrutida para:
- La modelado experimental de la obesidady sus comorbilidades metabólicas
- El estudio devías de señalización de las incretinas(GLP-1R, GIPR, GCGR) y sus interacciones sinérgicas
- Investigación sobre lamicrobiota intestinaly su interacción con agonistas del GLP-1
- La investigación deefectos neuroendocrinosen los circuitos de recompensa alimentaria
- Los modelos deesteatosis hepáticay la inflamación metabólica
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Puntos clave para recordar
- Retatrutida es un agonista triple de GLP-1/GIP/glucagón, la primera molécula de su clase en fase 3.
- Pérdida de peso promedio de-24,2%durante 48 semanas a una dosis de 12 mg (fase 2)
- El componente de glucagón aumenta el gasto energético basal y la lipólisis hepática, un mecanismo ausente en la semaglutida y la tirzepatida.
- Perfil de tolerancia similar al de la clase GLP-1 (náuseas principalmente durante la fase de titulación).
- De particular interés para la investigación de la EHGNA/EHNA debido al efecto hepatoprotector combinado.
- La fase 3 (programa TRIUMPH) está en marcha desde 2024.
Fuentes científicas: Jastreboff et al., NEJM 2023 — Retatrutida Fase 2 · NCT04881760 — Ensayo clínico de fase 3
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Fuentes científicas
- Agonista triple del receptor hormonal retatrutida para la obesidad: un ensayo de fase 2 — Jastreboff AM et al. (2023)
- La retatrutida mejora la esteatohepatitis en modelos murinos de MASH — Briand F et al. (2026)
- Péptidos agonistas triples: descripción general del mecanismo — Ganamurali N et al. (2026)
- Retatrutida Fase 3b — Mantenimiento de la pérdida de peso (TRIUMPH-1) — ClinicalTrials.gov (2024)
Para comparar con otras moléculas de GLP-1, consulte nuestraComparación entre Retatrutida, Tirzepatida y Semaglutida.