RetatrutideIl peptide triplo agonista che sta rivoluzionando la ricerca sull'obesità
Retatrutide (LY3437943) è il primo agonista triplo GLP-1/GIP/glucagone ad essere sottoposto a una sperimentazione clinica di fase 3. Con una riduzione del peso corporeo che ha raggiunto il 24% negli studi di fase 2, supera in efficacia tutte le molecole finora conosciute nella ricerca sull'obesità.
Che cos'è Retatrutide?
Le Retatrutide(designazione INN, codice di sviluppo LY3437943) è una molecola sviluppata da Eli Lilly che appartiene alla nuova classe diAgonisti incretinici multirecettorialiA differenza di Semaglutide (monoagonista del GLP-1) o Tirzepatide (doppio agonista GLP-1/GIP), Retatrutide agisce simultaneamentetre recettori distinti :
- Ricevitore GLP-1(Peptide-1 simile al glucagone) — regolazione dell'appetito, rallentamento dello svuotamento gastrico, stimolazione dell'insulina
- Ricevitore GIP(Polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente) — potenziamento dell'effetto insulinotropico, riduzione dei livelli di glucagone postprandiale
- recettore del glucagone— aumento del dispendio energetico, aumento della lipolisi epatica, riduzione della lipogenesi de novo
È questoazione tripla simultaneache distingue fondamentalmente Retatrutide e spiega la sua maggiore efficacia sulla massa grassa rispetto alle precedenti generazioni di peptidi GLP-1.
Il retitrutide è un peptide di 39 aminoacidi coniugato a una catena di acidi grassi C18 tramite un distanziatore, che gli conferisce un'emivita prolungata di circa 6 giorni (consentendo la somministrazione settimanale in un protocollo clinico). La sua massa molecolare è di circa 4.720 Da.
Meccanismo d'azione: come Retatrutide influisce sul peso
Azione sul recettore GLP-1: controllo dell'appetito
L'attivazione del recettore GLP-1 (GLP-1R) nell'ipotalamo e nel nucleo del tratto solitario induce unriduzione dell'assunzione di ciboattraverso diversi canali:
- Riduzione della grelina circolante (l'ormone della fame)
- Aumento dei segnali di sazietà (peptide YY, CCK)
- Rallentamento dello svuotamento gastrico (maggiore sensazione di sazietà prolungata)
- Attivazione dei neuroni POMC/CART e inibizione dei neuroni NPY/AgRP nell'ipotalamo
Azione sul recettore GIP: potenziamento metabolico
Il GIP (precedentemente noto come "ormone inibitore gastrico") svolge un ruolo complesso nel metabolismo dei lipidi e del glucosio. Attivazione del recettore del GIP (GIPR) da parte del Retatrutide:
- Potenzia l'effetto insulinotropico glucosio-dipendente (sensibilizzatore dell'insulina)
- Riduce la resistenza all'insulina nel tessuto adiposo
- Modula la lipogenesi negli adipociti
- Migliora il metabolismo osseo (effetto osservato nella ricerca)
Azione sul recettore del glucagone: la novità che lo differenzia
È qui che Retatrutide si differenzia radicalmente da Tirzepatide. Attivazione del recettore del glucagone (GCGR):
- Aumentare ildispendio energetico basale(termogenesi epatica e tessuto adiposo)
- Stimola illipolisi epatica— mobilitazione dei grassi immagazzinati nel fegato (NAFLD/NASH)
- Riduce la lipogenesi de novo nel fegato
- Promuove ilchetogenesi lieveutilizzo preferenziale degli acidi grassi come substrato energetico
Questa componente del glucagone spiega perché Retatrutide mostri una riduzione particolarmente marcata del grasso epatico negli studi, oltre alla perdita complessiva di massa grassa.
Risultati degli studi clinici
Fase 2 — Pubblicazione dei risultati (NEJM 2023)
Lo studio multicentrico di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pubblicato nelNew England Journal of MedicineNel 2023, lo studio ha coinvolto 338 adulti con obesità (BMI ≥ 30) per un periodo di 48 settimane.
| Dose testata | perdita di peso media | % di partecipanti ≥ 15% di perdita | % di partecipanti ≥ 20% di perdita |
|---|---|---|---|
| Placebo | -2,1% | 1% | 0% |
| Retatrutide 1 mg | -7,2% | 18% | 6% |
| Retatrutide 4 mg | -17,5% | 53% | 32% |
| Retatrutide 8 mg | -22,8% | 73% | 50% |
| Retatrutide 12 mg | -24,2% | 83% | 62% |
A titolo di confronto, semaglutide 2,4 mg (Wegovy) ha ottenuto una riduzione del 15% in 68 settimane nello studio STEP-1, e tirzepatide 15 mg (Mounjaro) ha ottenuto una riduzione del 22,5% in 72 settimane nello studio SURMOUNT-1. Retatrutide 12 mg ha ottenuto una riduzione del 24,2% in sole 48 settimane.
Effetti collaterali osservati nella fase 2
Il profilo degli effetti avversi è coerente con quello della classe degli agonisti del GLP-1:
- Nausea:40-60% (dose-dipendente, generalmente transitorio durante la fase di titolazione)
- Vomito: 15-30%
- Diarrea: 20-35%
- Stipsi : 15-25%
- Tachicardia lieve:osservato con dosi elevate (componente glucagone)
- Interruzione dell'attività a causa di effetti avversi: circa il 7% dei partecipanti (dose da 12 mg)
Fase 3 — in corso (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3)
Eli Lilly ha lanciato il programma TRIUMPH nel 2024 per gli studi di fase 3 su Retatrutide nell'obesità, con tre studi principali:
- TRIUMPH-1:obesità senza comorbilità (n ≈ 2000, 72 settimane)
- TRIUMPH-2:obesità + diabete di tipo 2 (n ≈ 1500)
- TRIUMPH-3:obesità + alto rischio cardiovascolare (MACE)
Retatrutide vs Semaglutide vs Tirzepatide: tabella comparativa
| criteri | Semaglutide | Tirzepatide | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Meccanismo | Monoagonista del GLP-1 | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + GCG |
| Perdita di peso massima (prove) | ~15% (68 settimane) | ~22,5% (72 settimane) | ~24,2% (48 settimane) |
| Riduzione del grasso epatico | Moderare | Alto | Molto alto |
| dispendio energetico basale | Leggermente modificato | Leggermente modificato | Aumentato (GCG) |
| Fase di sviluppo | Commercializzato | Commercializzato | Fase 3 |
| Ricerca di compatibilità | Disponibile | Disponibile | Disponibile |
| Metà vita | ~7 giorni | ~5 giorni | ~6 giorni |
Il ruolo del recettore del glucagone nella perdita di grasso
La componente glucagonergica è l'elemento chiave che differenzia Retatrutide e giustifica il particolare interesse scientifico per questa molecola nei protocolli di ricerca sulla composizione corporea.
Storicamente, i ricercatori temevano che l'attivazione del recettore del glucagone potesse indurre un'iperglicemia problematica. Eli Lilly ha risolto questa tensione bilanciando le rispettive attività: una forte attivazione del GLP-1/GIP stimola sufficientemente la secrezione di insulina per contrastare l'effetto iperglicemizzante del glucagone, preservando al contempo i benefici metabolici (termogenesi, lipolisi) derivanti dall'attivazione del GCGR.
I dati della fase 2 mostrano che Retatrutide riduce preferenzialmente l'massa di grasso viscerale(il tessuto adiposo metabolicamente più dannoso) e il tessuto adiposo epatico, preservando al contempo una maggiore massa magra rispetto alla sola semaglutide. Studi di follow-up con DEXA sono in corso nell'ambito del programma TRIUMPH.
Retatrutide e NASH/NAFLD: un beneficio aggiuntivo
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD) e la steatoepatite non alcolica (NASH) sono le principali comorbilità dell'obesità. I dati della fase 2 mostrano una riduzione del contenuto di grasso epatico di-82%con Retatrutide 12 mg rispetto al -34% con placebo, misurato tramite MRI-PDFF.
Eli Lilly sta inoltre conducendo studi specifici su Retatrutide nella NASH, dove la componente di glucagone (lipolisi epatica diretta) rappresenta uno specifico vantaggio meccanicistico.
Applicazioni nella ricerca preclinica
In un contesto di ricerca di laboratorio, il Retatrutide viene studiato per:
- La modellazione sperimentale dell'obesitàe le sue comorbilità metaboliche
- Lo studio divie di segnalazione delle incretine(GLP-1R, GIPR, GCGR) e le loro interazioni sinergiche
- Ricerca sullamicrobiota intestinalee la sua interazione con gli agonisti del GLP-1
- L'indagine sueffetti neuroendocrinisui circuiti di ricompensa alimentare
- I modelli disteatosi epaticae infiammazione metabolica
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Punti chiave da ricordare
- Retatrutide è un triplo agonista di GLP-1/GIP/glucagone: la prima molecola di questa classe a entrare in fase 3 di sperimentazione clinica.
- Perdita di peso media di-24,2%per 48 settimane a una dose di 12 mg (fase 2)
- La componente glucagone aumenta il dispendio energetico basale e la lipolisi epatica, un meccanismo assente in semaglutide e tirzepatide.
- Profilo di tollerabilità simile a quello dei farmaci GLP-1 (nausea principalmente durante la fase di titolazione).
- Di particolare interesse per la ricerca su NAFLD/NASH grazie al suo effetto epatoprotettivo combinato.
- La fase 3 (programma TRIUMPH) è in corso dal 2024.
Fonti scientifiche: Jastreboff et al., NEJM 2023 — Retatrutide Fase 2 · NCT04881760 — Sperimentazione clinica di fase 3
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Fonti chirurgiche
- Retatrutide, un triplo agonista dei recettori ormonali, per il trattamento dell'obesità: uno studio di fase 2 — Jastreboff AM et al. (2023)
- Il retitrutide migliora la steatoepatite nei modelli murini di MASH — Briand F et al. (2026)
- Peptidi triplo agonisti: panoramica meccanicistica — Ganamurali N et al. (2026)
- Retatrutide Fase 3b — Mantenimento della perdita di peso (TRIUMPH-1) — ClinicalTrials.gov (2024)
Per confrontare con altre molecole GLP-1, vedere il nostroConfronto tra Retatrutide, Tirzepatide e Semaglutide..