Complete gids voorpeptiden voor gewichtsverliesin experimenteel onderzoek

Inleiding: Waarom peptiden centraal staan in obesitasonderzoek

Obesitas is een complexe ziekte die gepaard gaat met hormonale, neuro-endocriene en metabolische ontregelingen die veel verder gaan dan een simpele calorie-onbalans. Peptiden – kleine signaalmoleculen die van nature in het lichaam voorkomen – werken precies in op deze ontregelingen: ze reguleren de eetlust, het lipidenmetabolisme, het energieverbruik en de insulinegevoeligheid.

Het onderzoek naar peptiden voor gewichtsverlies is sinds 2020 enorm versneld, mede dankzij de klinische successen van Semaglutide en Tirzepatide, die aantoonden dat een gewichtsvermindering van meer dan 15% farmacologisch haalbaar was. Retatrutide (>20%) en moleculen van de volgende generatie verleggen deze grenzen nog verder.

Categorie 1 — Incretine-agonisten (GLP-1, GIP, glucagon)

Dit is de meest effectieve en klinisch bewezen familie van middelen voor gewichtsvermindering.

Semaglutide — GLP-1 mono-agonist

Semaglutide is een natuurlijk GLP-1-analoog met 94% homologie, geconjugeerd aan een C18-dizuurketen, waardoor het een halfwaardetijd heeft van ongeveer 7 dagen (bij wekelijkse toediening). Het vermindert de eetlust voornamelijk via GLP-1-receptoren in de hypothalamus en vertraagt de maaglediging.

• Gemiddeld gewichtsverlies:-15,2%in 68 weken (STEP-1-studie, 2021)
• Verbetering van de bloedsuikerspiegel, lipidenwaarden en bloeddruk.
• Tolerantie: frequente misselijkheid en braken tijdens de titratiefase.

Tirzepatide — Dubbele GLP-1/GIP-agonist

Tirzepatide (LY3298176) is een dubbele GLP-1/GIP-agonist ontwikkeld door Eli Lilly. De toevoeging van de GIP-agonist versterkt het insuline-stimulerende effect en verbetert de insulinegevoeligheid in vetweefsel.

• Gewichtsverlies:-22,5%in een dosis van 15 mg gedurende 72 weken (SURMOUNT-1)
• HbA1c-verlaging is groter dan insuline-verlaging in studies naar type 2 diabetes.
• FDA-goedkeuring (Zepbound) voor obesitas in 2023

Retatrutide — GLP-1/GIP/glucagon drievoudige agonist

Retatrutide (LY3437943) vertegenwoordigt de allernieuwste ontwikkelingen in het huidige onderzoek. De toevoeging van glucagonagonisme aan de twee eerdergenoemde receptoren verhoogt het basale energieverbruik en de hepatische lipolyse – een fundamenteel mechanistisch verschil.

• Gewichtsverlies:-24,2%gedurende 48 weken bij 12 mg (fase 2, NEJM 2023)
• Vermindering van levervet met -82% (MRI-PDFF)
• Het TRIUMPH Fase 3-programma is van start gegaan.

→ Lees de complete handleiding op Retatrutide

Categorie 2 — Groeihormoon (GH)-fragmenten

AOD-9604 — GH Fragment 176-191

AOD-9604 (Advanced Obesity Drug) is een synthetisch fragment van de aminozuren 176-191 van menselijk groeihormoon (GH). In tegenstelling tot volledig GH heeft het geen effect op de groei of de bloedglucosespiegel, maar het behoudt naar verluidt wel de lipolytische eigenschappen van GH.

Het veronderstelde werkingsmechanisme omvat de activering van bèta-3-adrenerge receptoren in vetweefsel, waardoor lipolyse wordt gestimuleerd en lipogenese wordt geremd.

• Onderzoek bij ratten en muizen: significante vermindering van de vetmassa.
• Klinische studies bij mensen (fase 2a, 2004): bescheiden, onduidelijke resultaten
• Geen effect op IGF-1 of bloedglucose — gunstig preklinisch veiligheidsprofiel
• Wordt gebruikt in onderzoek om GH-onafhankelijke lipolytische processen te begrijpen.

Ipamorelin + CJC-1295 - GH-secretagogen

De combinatieIpamorelin(selectieve ghreline-agonist) +CJC-1295(GHRH-analoog) stimuleert de fysiologische afscheiding van groeihormoon (GH) door de hypofyse. Het vrijgekomen GH bevordert lipolyse en het behoud van spiermassa, met name tijdens caloriebeperking.

• Bijzondere interesse in onderzoek naar lichaamssamenstelling (verhouding vetmassa/spiermassa).
• Effect op viscerale lipolyse > subcutaan volgens sommige studies
• Geen direct bloedsuikerverlagend effect (in tegenstelling tot insuline)

→ Lees de CJC-1295 + Ipamorelin-handleiding

Categorie 3 — Hypothalamisch werkende peptiden

c-WORDS — Mitochondriaal peptide

MOTS-c is een mitochondriaal genoompeptide (12S rRNA), geïdentificeerd in 2015. Studies bij muizen tonen aan dat het de insulinegevoeligheid verbetert, door een vetrijk dieet veroorzaakte obesitas vermindert en de spontane fysieke activiteit verhoogt.

• Mechanisme: activering van de AMPK-route in spier- en vetweefsel
• Vermindering van insulineresistentie in diabetische muismodellen
• Er zijn tot nu toe weinig studies met mensen uitgevoerd — het is een opkomend onderzoeksgebied.

Humanine — Cytoprotectief mitochondriaal peptide

Humanine is een ander mitochondriaal peptide dat de insulinegevoeligheid verbetert en apoptose in de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier vermindert. Preklinische studies suggereren een rol in de regulatie van glucose en vetmassa.

Categorie 4 — Peptiden met indirecte metabolische werking

BPC-157 — Maagbescherming en stofwisseling

BPC-157 (Body Protection Compound-157), dat vooral bekend staat om zijn effecten op wondgenezing en maagbescherming, levert ook interessante gegevens op over het lipidenmetabolisme en de regulatie van de darm-hersenas in sommige preklinische modellen.

→ Lees de volledige BPC-157 handleiding

Tesofensine — Drievoudige heropnameremmer

Tesofensine is een drievoudige heropnameremmer van serotonine, dopamine en noradrenaline die de voedselinname vermindert door een centrale werking. Gewichtsverlies van -10% tot -14% in fase 2-onderzoeken. Het wordt conventioneel geclassificeerd als een peptide, hoewel het technisch gezien een klein molecuul is.

Algemene vergelijkende tabel

Gemeenschappelijke kenmerken van peptiden die zijn onderzocht op gewicht

Ongeacht hun specifieke werkingsmechanismen, hebben de meest effectieve peptiden voor gewichtsvermindering in onderzoek een aantal gemeenschappelijke kenmerken:

• Ze werken gelijktijdig in op meerdere mechanismen (meerdere doelen > één enkel doel).
• Ze behouden de spiermassa beter dan benaderingen die zich uitsluitend op calorieën richten.
• De bijwerkingen zijn voornamelijk gastro-intestinaal van aard en dosisafhankelijk.
• Een lange werkingsduur (halfwaardetijd > 24 uur) hangt samen met een betere werkzaamheid.
• Efficiëntie is over het algemeendosisafhankelijkmet een plateau-relatie