PT-141(Bremelanotide): mechanismen, onderzoek en volledig farmacologisch profiel
PT-141 (Bremelanotide), een synthetisch derivaat van α-MSH, is het enige peptide dat de melanocortine MC3R/MC4R-receptor activeert en goedkeuring van de FDA heeft gekregen. Dit artikel bespreekt de werkingsmechanismen, klinische gegevens en het onderzoeksprofiel van PT-141.
Wat is de PT-141?
PT-141, of Bremelanotide, is een cyclisch heptapeptide (7 aminozuren) met de sequentie Ac-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-OH. Het is ontwikkeld uit Melanotan II, zelf een analoog van het melanotrope hormoon α-MSH (alfa-melanocytstimulerend hormoon).
In tegenstelling tot Melanotan II, dat inwerkt op meerdere melanocortinereceptoren (MC1R tot MC5R), vertoont PT-141 een verhoogde selectiviteit voor MC3R- en MC4R-receptoren, die zich voornamelijk in het centrale zenuwstelsel bevinden.
Werkingsmechanismen
centraal melanocortinesysteem
De PT-141 fungeert alsMC3R- en MC4R-receptoragonistin de hypothalamus en het limbisch systeem. Deze receptoren maken deel uit van het melanocortinesysteem, een neuro-endocrien netwerk dat betrokken is bij de regulatie van eetlust, energiemetabolisme en seksueel gedrag.
- Directe activering van de hypothalamische MC4R, waardoor een signaalcascade via Gαs-eiwitten op gang komt.
- Toename van intracellulair cAMP in neuronen van de paraventriculaire kern
- Downward modulatie van oxytocinerge en dopaminerge banen naar spinale centra
- Centrale werking (en niet perifere vasculaire werking), wat PT-141 onderscheidt van PDE5-remmers.
Interactie met het dopaminerge systeem
Preklinische studies tonen aan dat activering van de MC4R door PT-141 de afgifte van dopamine stimuleert in het mediale preoptische gebied (mPOA), een belangrijk gebied voor motivationeel gedrag. Deze MC4R → dopamine-route verklaart het centrale werkingsmechanisme van het peptide.
Oxytocinerge route
PT-141 activeert ook oxytocinerge neuronen in de nucleus paraventricularis (PVN), die projecteren naar het sacrale ruggenmerg. Deze routeoxytocine-ruggenmergis gedocumenteerd als een bemiddelaar van de fysiologische effecten die in diermodellen worden waargenomen.
Onderzoeksgegevens
Preklinische studies
Uit onderzoek met diermodellen is gebleken dat PT-141:
- Activeert MC4R-receptoren met een EC50 in de orde van nanomolair.
- Veroorzaakt dosisafhankelijke gedragsreacties bij ratten.
- Behoudt zijn effectiviteit na herhaalde toediening (lage tachyfylaxie).
- Heeft bij actieve doseringen geen significant effect op de bloeddruk (in tegenstelling tot Melanotan II).
Klinische gegevens
Bremelanotide heeft fase III klinische programma's (RECONNECT-studies) doorlopen, wat in 2019 leidde tot goedkeuring door de FDA onder de handelsnaam Vyleesi®:
| Studie | Population | Hoofdresultaat |
|---|---|---|
| RECONNECT-1 (Fase III) | n=634 | Aanzienlijke verbetering van de FSFI-D-score ten opzichte van placebo (p<0,001) |
| RECONNECT-2 (Fase III) | n=631 | Vermindering van de FSDS-R-stressscore (p<0,001) |
| 12 maanden durende verlengingsstudie | n=272 | Efficiëntie behouden, stabiel veiligheidsprofiel |
Farmacologisch profiel
| Instelling | Waarde |
|---|---|
| Moleculaire massa | 1.025,2 Da |
| Halveringstijd | ~2,7 uur |
| Tmax | ~1 uur (SC-route) |
| SC Biobeschikbaarheid | ~100% |
| Metabolisme | Peptidehydrolyse |
| Eliminatie | Nieren (64,8%) |
Gedocumenteerde bijwerkingen
Uit klinische onderzoeken zijn de volgende effecten gebleken:
- Misselijkheid(40%) — het meest voorkomende effect, over het algemeen van voorbijgaande aard
- Gezichtsroodheid (20%)
- Hoofdpijn (11%)
- Mogelijke voorbijgaande hyperpigmentatie (gerelateerd aan resterende MC1R-activiteit)
- Tijdelijke verhoging van de bloeddruk binnen 12 uur na injectie.
PT-141 mag in experimentele protocollen niet worden gecombineerd met antihypertensiva vanwege de gedocumenteerde voorbijgaande bloeddrukverhoging.
PT-141 versus Melanotan II
| Kenmerkend | PT-141 | Melanotan II |
|---|---|---|
| Structuur | Cyclisch heptapeptide | Cyclisch heptapeptide |
| Selectiviteit van de ontvanger | MC3R/MC4R | MC1R-MC5R (niet-selectief) |
| Pigmentatie | Minimaal | Significant (MC1R) |
| eetlustopwekkend effect | Zwak | Uitgesproken eetlustremmend. |
| Regelgevingsstatus | FDA-goedgekeurd (Vyleesi) | Niet goedgekeurd |
| Halveringstijd | ~2,7 uur | ~2 uur |
Toepassingen in laboratoriumonderzoek
In een wetenschappelijke onderzoekscontext wordt PT-141 bestudeerd voor:
- Onderzoek naar centrale melanocortine-routes (MC3R/MC4R)
- Modellen voor het bestuderen van hypothalamische signalering
- Onderzoek naar de interactie tussen melanocortine, dopamine en oxytocine.
- Vergelijkende studies met MC4R-agonisten van de volgende generatie
- Modellen van motivationele gedragsregulatie
PT-141 gecertificeerde HPLC 99%+ beschikbaar
MyPeptide levert het PT-141-onderzoeksmonster met een Janoshik-analysecertificaat. Verzending vanuit de Europese Unie binnen 2 tot 5 werkdagen.
🧪 Onderzoekspeptiden — Levering in Europa
≥99% zuiverheid, HPLC-gecertificeerd door Janoshik · COA beschikbaar per batch · Discrete verzending binnen 2 tot 5 werkdagen
🇫🇷 Retarturate Frankrijk ·
🇧🇪 België ·
🇩🇪 Duitsland ·
🇪🇸 Spanje ·
🇮🇹 Italië
🇫🇷 GHK-Cu Frankrijk ·
🇧🇪 België ·
🇩🇪 Duitsland ·
🇪🇸 Spanje ·
→ Alle landen
📚 Wetenschappelijke referentie:
Diamond LE et al.“Een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek naar PT-141.” J Sex Med. 2004.
PubMed PMID:16422897 →