Semaglutide versus Retatrutide versus Tirzepatide: wetenschappelijke vergelijking van GLP-1-peptiden
Drie generaties incretine-agonistpeptiden, drie niveaus van werkzaamheid, drie onderscheidende mechanismen. Deze diepgaande vergelijking analyseert de klinische en preklinische gegevens van elk molecuul om de keuze van onderzoeksprotocollen te begeleiden.
De evolutie van GLP-1-agonisten: drie generaties in 10 jaar.
De ontdekking dat GLP-1 (glucagon-achtige peptide-1)-analogen significant gewichtsverlies konden veroorzaken, veranderde het obesitasonderzoek. In minder dan tien jaar tijd verschenen drie generaties moleculen met een steeds hogere werkzaamheid:
- Generatie 1:Semaglutide — GLP-1 monoagonist (~15% gewichtsverlies)
- Generatie 2:Tirzepatide — een dubbele GLP-1/GIP-agonist (ongeveer 22% gewichtsverlies)
- Generatie 3:Retatrutide — drievoudige GLP-1/GIP/glucagon-agonist (~24% in 48 weken)
Bindingsprofielen en receptorselectiviteit
| Ontvanger | Semaglutide | Tirzepatide | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| GLP-1R | ++++ (hoge affiniteit) | +++ (hoge affiniteit) | ++++ (hoge affiniteit) |
| GIPR | - (geen) | ++++ (hoge affiniteit) | +++ (matige affiniteit) |
| GCGR (glucagon) | - (geen) | - (geen) | +++ (matige affiniteit) |
| Halveringstijd | ~7 dagen | ~5 dagen | ~6 dagen |
| Administratie | Wekelijks | Wekelijks | Wekelijks |
Semaglutide in detail
Structuur en mechanisme
Semaglutide is een humaan GLP-1-analoog (7-37) met een Ala→Aib-substitutie op positie 8 (DPP-4-resistentie) en een C18-dizuurketen die via een spacer aan lysine 26 is bevestigd. De affiniteit ervan voor de GLP-1R-receptor is vergelijkbaar met die van natief GLP-1.
Belangrijkste mechanismen:
- Vermindering van de eetlust via de hypothalamus (GLP-1R-route)
- Vertraging van de maaglediging (langdurig verzadigingsgevoel)
- Stimulatie van glucose-afhankelijke insulineafscheiding
- Remming van de postprandiale glucagonsecretie
Belangrijke klinische gegevens
| Studie | Population | Duur | Gewichtsverlies |
|---|---|---|---|
| STAP-1 | Obesitas zonder diabetes type 2 | 68 weken | -15,2% |
| STAP-2 | Obesitas + type 2 diabetes | 68 weken | -9,6% |
| STAP-4 | Vervolg na 20 weken. | +48 weken | -7,9% extra |
| SELECT | Obesitas + hoge CV-waarde | ~3 jaar | -10,2% · -20% MACE |
Tirzepatide in detail
De dubbele werking van GLP-1 + GIP
Tirzepatide is een peptide van 39 aminozuren, ontworpen als een evenwichtige GLP-1/GIP-agonist met een dubbele armstructuur die de gelijktijdige activering van beide receptoren mogelijk maakt. Het ontwerp is gebaseerd op de GIP-sequentie met modificaties die GLP-1R-activiteit mogelijk maken.
De toevoeging van GIPR aan GLP-1R zorgt voor een synergetisch effect op:
- Insulinegevoeligheid in vet- en spierweefsel
- De verlaging van de postprandiale glucagonspiegel
- Verbetering van de functie van de bètacellen in de alvleesklier
- De vermindering van de novo lipogenese in adipocyten
Belangrijke klinische gegevens
| Studie | Population | Duur | Gewichtsverlies |
|---|---|---|---|
| OVERWINNING-1 | Obesitas zonder type 2 diabetes (5 mg) | 72 weken | -15,0% |
| OVERWINNING-1 | Obesitas zonder type 2 diabetes (10 mg) | 72 weken | -19,5% |
| OVERWINNING-1 | Obesitas zonder type 2 diabetes (15 mg) | 72 weken | -22,5% |
| SURPASS-2 | T2DM versus Semaglutide | 40 weken | Superior Tirze alle doseringen |
Retatrutide in detail
De drievoudige werking: glucagon als belangrijkste onderscheidende factor.
Retatrutide berust op een delicate balans tussen drie agonistische activiteiten. De glucagoncomponent is zo ontworpen dat deze sterk genoeg is om thermogenese en hepatische lipolyse te activeren, maar tegelijkertijd voldoende in evenwicht wordt gehouden door de werking van GLP-1 en GIP om door glucagon geïnduceerde hyperglykemie te voorkomen.
De unieke effecten van de GCGR-component:
- Toename van het basaal energieverbruik(+5-8% in onderzoeken) — afwezig bij Semaglutide en Tirzepatide
- Directe leverlipolyse → vermindering van leververvetting (-82% versus -34% placebo)
- Het bevorderen van milde ketogenese (met behulp van vetzuren als substraat)
- Extra therapeutisch potentieel bij NAFLD/NASH
Semaglutide en Tirzepatide verminderen het gewicht voornamelijk door de calorie-inname te verlagen (minder eetlust). Retatrutide verhoogt daarnaast het energieverbruik via GCGR-activering, wat betekent dat het naast het verminderen van de voedselinname ook meer calorieën verbrandt. Deze dubbele werking op de energiebalans (inname én verbruik) is theoretisch gezien op de lange termijn effectiever.
Vergelijking van lichaamssamenstellingen
Naast het totale gewicht is de lichaamssamenstelling (verhouding vetmassa/spiermassa) een relevantere indicator. Beschikbare gegevens suggereren het volgende:
| Instelling | Semaglutide | Tirzepatide | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Totaal vetmassaverlies | Hoog | Zeer hoog | Zeer hoog |
| Verlies van spiermassa | Ongeveer 30-35% van het gewicht verloren. | ~25-30% | ~25% (geschat) |
| Vermindering van visceraal vet | Hoog | Zeer hoog | Zeer hoog |
| Levervetreductie | Matig (~40%) | Hoog (~55%) | Zeer hoog (~82%) |
| Basale energieverbruik | Licht aangepast | Licht aangepast | Toename (+5-8%) |
Vergelijkend tolerantieprofiel
Alle drie de moleculen delen een bijwerkingenprofiel dat kenmerkend is voor GLP-1-receptoren, met name maag-darmklachten:
| Bijwerking | Semaglutide | Tirzepatide | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Misselijkheid | 40-50% | 35-45% | 40-60% |
| Braken | 15-25% | 10-20% | 15-30% |
| Diarree | 20-30% | 20-30% | 20-35% |
| Tachycardie | Lichtgewicht | Lichtgewicht | Matig (GCG) |
| Stop voor EI | ~5% | ~4% | ~7% (maximale dosis) |
Welk molecuul voor welk onderzoeksprotocol?
Semaglutide — Voor:
- Referentiestudie (gevestigde gouden standaard)
- Cardiovasculaire modellen (SELECT-gegevens)
- Zuivere GLP-1-effecten, zonder GIP of glucagon.
- Protocollen die de beste klinische documentatie vereisen.
- Vergelijkingen met een goed onderbouwde basislijn
Tirzepatide — Voor:
- Onderzoek naar de synergie van GLP-1/GIP
- Modellen van diabetes type 2 (SURPASS-gegevens)
- Lichaamscompositie en insulinegevoeligheid
- Actieve versus actieve vergelijkingen (Tirze versus Sema)
Studie naar de drievoudige incretinewerking, onderzoek naar glucagonmechanismen bij obesitas, onderzoek naar NAFLD/NASH, modellen voor energieverbruik, vergelijkende studies van de volgende generatie, effecten op de lichaamssamenstelling (visceraal/hepatisch vet). Het meest relevante molecuul voor baanbrekend onderzoek.
De drie peptiden die verkrijgbaar zijn bij MyPeptide
Semaglutide, Tirzepatide en Retatrutide zijn beschikbaar voor onderzoek bij MyPeptide, HPLC-gecertificeerd 99%+, met Janoshik COA. Verzending binnen de EU binnen 2 tot 5 werkdagen.
Bronnen: Jastreboff 2023 NEJM (Retatrutide) · Wilding 2021 NEJM (Semaglutide) · Jastreboff 2022 NEJM (Tirzepatide)
📦 Koop Retatrutide, gecertificeerd met ≥99% HPLC.
Wetenschappelijke bronnen
Voor een vergelijking met andere GLP-1-moleculen, zie onze vergelijking tussen Retatrutide, Tirzepatide en Semaglutide.