RetatrutideO peptídeo triplo agonista que está a revolucionar a investigação sobre a obesidade
A retatrutida (LY3437943) é o primeiro agonista triplo do GLP-1/GIP/glucagon avaliado num ensaio clínico de fase 3. Com uma redução do peso corporal de até 24% nos estudos de fase 2, supera em eficácia todas as moléculas conhecidas até à data na investigação sobre a obesidade.
O que é o Retatrutide?
A retatrutida (nome INN, código de desenvolvimento LY3437943) é uma molécula desenvolvida pela Eli Lilly que pertence à nova classe de agonistas das incretinas multirreceptores. Ao contrário da semaglutida (um agonista mono-GLP-1) ou da tirzepatida (um agonista duplo de GLP-1/GIP), a Retatrutida activa simultaneamente três receptores distintos:
- Receptor GPL-1(Peptídeo semelhante ao glucagon-1) — regulação do apetite, retardamento do esvaziamento gástrico, estimulação da insulina
- Receptor GIP(Polipeptídeo Insulinotrópico Dependente de Glicose) — potencialização do efeito insulinotrópico, redução dos níveis de glucagon pós-prandial
- Receptor de glucagon— aumento do gasto energético, aumento da lipólise hepática, redução da lipogénese de novo
É esta tripla ação simultânea que distingue fundamentalmente o Retatrutide e explica a sua eficácia superior na redução da massa gorda em comparação com as gerações anteriores de peptídeos GLP-1.
A retatrutida é um peptídeo de 39 aminoácidos conjugado a uma cadeia de ácidos gordos C18 através de um espaçador, o que lhe confere uma semi-vida prolongada de aproximadamente 6 dias (permitindo a administração semanal num protocolo clínico). A sua massa molecular é de aproximadamente 4.720 Da.
Mecanismo de ação: como o Retatrutide afeta o peso
Ação no recetor GLP-1 — controlo do apetite
A ativação do recetor GLP-1 (GLP-1R) no hipotálamo e no núcleo do trato solitário induz uma redução da ingestão de alimentos através de diversas vias:
- Redução da grelina circulante (a hormona da fome)
- Aumento dos sinais de saciedade (peptídeo YY, CCK)
- Retardamento do esvaziamento gástrico (aumento da sensação de saciedade prolongada)
- Ativação dos neurónios POMC/CART e inibição dos neurónios NPY/AgRP no hipotálamo
Ação no recetor GIP — potenciação metabólica
O GIP (anteriormente conhecido como "hormona inibidora gástrica") desempenha um papel complexo no metabolismo dos lípidos e da glicose. Ativação do recetor GIP (GIPR) pelo Retatrutide:
- Potencia o efeito insulinotrópico dependente da glicose (sensibilizador da insulina).
- Reduz a resistência à insulina no tecido adiposo.
- Modula a lipogénese nos adipócitos.
- Melhora o metabolismo ósseo (efeito observado em investigação)
Ação sobre o recetor do glucagon — a novidade diferenciadora
É aqui que a Retatrutida difere radicalmente da Tirzepatida. Ativação do recetor de glucagon (GCGR):
- Aumenta o gasto energético basal (termogénese hepática e tecido adiposo)
- Estimula a lipólise hepática — mobilização das gorduras armazenadas no fígado (NAFLD/NASH)
- Reduz a lipogénese de novo no fígado.
- Promove uma cetogénese ligeira, com utilização preferencial de ácidos gordos como substrato energético.
Este componente glucagon explica porque é que o Retatrutide demonstra uma redução particularmente acentuada da gordura hepática em estudos, para além da perda geral de massa gorda.
Resultados de ensaios clínicos
Fase 2 — Resultados publicados (NEJM 2023)
O estudo de fase 2, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, publicado no New England Journal of Medicine em 2023, incluiu 338 adultos com obesidade (IMC ≥ 30) durante um período de 48 semanas.
| Dose testada | Perda de peso média | % de participantes com perda ≥ 15% | % de participantes com perda ≥ 20% |
|---|---|---|---|
| Placebo | -2,1% | 1% | 0% |
| Retatrutida 1 mg | -7,2% | 18% | 6% |
| Retatrutida 4 mg | -17,5% | 53% | 32% |
| Retatrutida 8 mg | -22,8% | 73% | 50% |
| Retatrutida 12 mg | -24,2% | 83% | 62% |
Para comparação, a semaglutida 2,4 mg (Wegovy) conseguiu uma redução de 15% em 68 semanas no estudo STEP-1, e a tirzepatida 15 mg (Mounjaro) conseguiu uma redução de 22,5% em 72 semanas no estudo SURMOUNT-1. A retatrtida 12 mg conseguiu uma redução de 24,2% em apenas 48 semanas.
Efeitos secundários observados na fase 2
O perfil de efeitos adversos é consistente com a classe dos agonistas do GLP-1:
- Náuseas:40-60% (dependente da dose, geralmente transitório durante a fase de titulação)
- Vómito: 15-30%
- Diarreia: 20-35%
- Obstipação : 15-25%
- Taquicardia ligeira:observado com doses elevadas (componente glucagon)
- Descontinuação devido a efeitos adversos: aproximadamente 7% dos participantes (dose de 12 mg)
Fase 3 — em curso (TRIUMPH-1, TRIUMPH-2, TRIUMPH-3)
A Eli Lilly lançou o programa TRIUMPH em 2024 para estudos de fase 3 do Retatrutide na obesidade, com três ensaios clínicos principais:
- TRIUNFO-1:obesidade sem comorbilidades (n ≈ 2000, 72 semanas)
- TRIUNFO-2:obesidade + diabetes tipo 2 (n ≈ 1500)
- TRIUNFO-3:obesidade + risco cardiovascular elevado (MACE)
Retatrutida vs. Semaglutida vs. Tirzepatida — Tabela Comparativa
| Critérios | Semaglutida | Tirzepatida | Retatrutide |
|---|---|---|---|
| Mecanismo | Monoagonista do GLP-1 | GLP-1 + GIP | GLP-1 + GIP + GCG |
| Perda de peso máxima (testes) | ~15% (68 semanas) | ~22,5% (72 semanas) | ~24,2% (48 semanas) |
| Redução da gordura no fígado | Moderado | Alto | Muito alto |
| gasto energético basal | Ligeiramente modificado | Ligeiramente modificado | Aumentado (GCG) |
| Estágio de desenvolvimento | Comercializado | Comercializado | Fase 3 |
| Procura de disponibilidade | Disponível | Disponível | Disponível |
| Meia-vida | ~7 dias | ~5 dias | ~6 dias |
O papel do receptor de glucagon na perda de gordura
O componente glucagonérgico é o elemento chave que diferencia o Retatrutide e justifica o particular interesse científico nesta molécula nos protocolos de investigação sobre a composição corporal.
Historicamente, os investigadores temiam que a ativação do recetor de glucagon induzisse hiperglicemia problemática. A Eli Lilly resolveu esta tensão equilibrando as atividades relativas: a forte ativação de GLP-1/GIP estimula suficientemente a secreção de insulina para contrariar o efeito hiperglicémico do glucagon, preservando os benefícios metabólicos (termogénese, lipólise) da ativação do GCGR.
Os dados da Fase 2 mostram que o Retatrutide reduz preferencialmente a massa de gordura visceral (o tecido adiposo metabolicamente mais prejudicial) e o tecido adiposo hepático, preservando a massa magra de forma mais eficaz em comparação com o Semaglutide isoladamente. Estudos de seguimento com DEXA estão em curso no programa TRIUMPH.
Retatrutida e NASH/NAFLD: um benefício adicional
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e a esteato-hepatite não alcoólica (EHNA) são comorbilidades importantes da obesidade. Os dados da Fase 2 mostram uma redução de 82% no conteúdo de gordura hepática com Retatrutida 12 mg versus uma redução de 34% com placebo, medida por RM-PDFF.
A Eli Lilly está também a realizar ensaios clínicos específicos com Retatrutide em NASH, onde o componente glucagon (lipólise hepática direta) representa uma vantagem mecanística específica.
Aplicações em investigação pré-clínica
Num ambiente de investigação laboratorial, o Retatrutide está a ser estudado para:
- Modelação experimental da obesidade e suas comorbilidades metabólicas
- O estudo das vias de sinalização das incretinas (GLP-1R, GIPR, GCGR) e das suas interações sinérgicas.
- Investigação sobre a microbiota intestinal e a sua interação com agonistas do GLP-1
- Investigar os efeitos neuroendócrinos nos circuitos de recompensa alimentar.
- Modelos de esteatose hepática e inflamação metabólica
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Pontos-chave a reter
- A retatrutida é um triplo agonista do GLP-1/GIP/glucagon — a primeira molécula da sua classe na fase 3.
- Perda de peso média de -24,2% ao longo de 48 semanas com uma dose de 12 mg (fase 2)
- O componente glucagon aumenta o gasto energético basal e a lipólise hepática — um mecanismo ausente na semaglutida e na tirzepatida.
- Perfil de tolerância semelhante ao da classe GLP-1 (náuseas principalmente durante a fase de titulação).
- De particular interesse para a investigação de DHGNA/EHNA devido ao efeito hepatoprotetor combinado.
- A Fase 3 (programa TRIUMPH) está em curso desde 2024.
Fontes científicas: Jastreboff et al., NEJM 2023 — Retatrutida Fase 2 · NCT04881760 — Ensaio Clínico de Fase 3
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Fontes científicas
- Retatrutida, um agonista triplo do recetor hormonal, para a obesidade — um ensaio de fase 2 — Jastreboff AM et al. (2023)
- A retatrutida melhora a esteato-hepatite em modelos murinos de MASH — Briand F et al. (2026)
- Peptídeos triplos agonistas — visão mecanística — Ganamurali N et al. (2026)
- Retatrutida Fase 3b — Manutenção da Perda de Peso (TRIUMPH-1) — ClinicalTrials.gov (2024)
Para comparar com outras moléculas de GLP-1, veja a nossa comparação entre a Retatrutida, a Tirzepatida e a Semaglutida.